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新生儿溶血的三种非经典途径

发布时间:2022-04-13



新生儿溶血的三种非经典途径



    第一种是红系祖细胞死亡的凋亡途径(如由抗Kell、抗Ge3)。早期红祖细胞就表达Kell糖蛋白,这表明其在红细胞生成的早期阶段十分关键。孕妇抗Kell常常导致祖细胞水平的胎儿红细胞生成受到抑制,这已在抗Kell 抑制BFU-ECFU-E的体外试验中被证实。由抗Kell引起的HDN中,新生儿的网状红细胞计数较低(与贫血的严重程度相对应),胆红素也较低,但母体抗体效价与贫血程度之间的相关性较差。与RhD新生儿溶血相比,Kell同种免疫可能导致更严重的胎儿贫血和水肿,而不是高胆红素血症,这是由于在红细胞积累大量血红蛋白之前,早期的红细胞被破坏了。同样,以抗GerbichGe)介导的新生儿溶血也发生类似的情况,Ge血型抗原由糖蛋白CGPC)和糖蛋白DGPD)组成,前者在早期的红祖细胞上表达,而且拷贝数较高。抗Ge3可以促进吞噬细胞吞噬Ge+红祖细胞,而抗GPC也已被证实能够显着抑制红系(K562)的生长,并增加细胞表面磷脂酰丝氨酸的表达。由于这些原因,现在认为抗Ge3是通过非经典的凋亡机制来抑制红细胞增殖。

第二种是通过凝集或改变红祖细胞的形态,来抑制红细胞生成。如IgGM诱导的溶血。MNS血型系统具有在糖蛋白AGPA)和糖蛋白BGPB),虽然其表达要晚于GPCKell糖蛋白,但是GPA是红细胞膜中最丰富的唾液糖蛋白,每个细胞1×106。它的O-聚糖所携带的唾液酸,是红细胞细胞膜电位(Zeta电位)的主要来源。由于该膜电位的存在,阻止红细胞彼此粘附和粘附于血管内皮。在抗M介导的HDN中,母体抗M导致胎儿GPA改变,唾液酸糖蛋白减少,膜电位下降引起的祖细胞凝集,从而抑制了红细胞生成。



    第三种是在免疫压力的红系细胞谱系的克隆逃逸,发生在由抗Jra引起的新生儿溶血。Jra抗原由ABCG2携带,该蛋白在胎盘绒毛上过表达。Jra可能是妊娠早期胎盘发育过程中的致敏抗原,胎儿循环中相对缺乏抗Jra提示抗Jra可能被胎盘抗原吸收。与抗D介导的HDN相比,母体抗Jra效价与贫血的严重程度、胆红素水平或所需的任何干预措施均不相关。网织红细胞计数也未增加,这表明缺乏代偿性造血功能。总胆红素水平通常较低。直接抗球蛋白测试(DAT)在轻度影响和保守治疗的新生儿中大部分呈阳性,而在贫血的一半新生儿中则呈阴性。由于高效价抗Jra(1024)孕妇的血清并没有显示出对BFU-ECFU-E有抑制作用,因此发病机制不可能是直接抑制(包括细胞凋亡)。在抗Jra介导的HDN中,发现新生红细胞为Jr(a-),而在第3天天龄的新生儿,红细胞仅有一小部分Jr(a+),在1个月时Jr(a+)Jr(a-)相等,而全部转变为Jr(a+)需在出生后10个月。这种现象表明,通过对核酸(DNARNA)进行表观遗传修饰,可以使克隆摆脱Jr(a)免疫压力,而Jr(a+)克隆的恢复,需10个月。如果这种抗Jra高效价母亲所生的新生儿中抑制Jr(a+)细胞的现象是普遍存在的,那么这可能是为什么许多抗JraHDN病例的病情较轻的合理解释。



    虽然这三种非经典的新生儿溶血的模式并不常见,但是对于我们理解IgGM、抗Ge、抗Kell的溶血,无法用经典HDN解释其临床表型和实验室特性,是十分有益的。特别是第三种克隆逃逸,之前已有学者发现,在肺癌环境下HLA特异性等位基因会丢失(McGranahan et al.,2017,Cell
171,1259-71
,而由抗CD38诱导的红细胞膜上CD38抗原的丢失(Harold C. Sullivan et al.,2017
Blood 129 (22): 3033
37.)