论文汇编C反应蛋白的临床应用进展
C反应蛋白(C—reactive protein，CRP)是五聚体蛋白家族成员之一，是天然免疫系统的重要成分。由于CRP能通过磷酸胆碱(PC)残基与肺炎链球菌的C多糖结合，因此得名为CRP。CRP是一种急性时相蛋白，对感染、炎症和组织损伤等发生非特异性反应。近年来研究发现CRP不仅仅能用于炎症的诊断、细菌感染与病毒感染的鉴别，更为重要的是CRP在机体防御反应、心血管疾病、自身免疫病等疾病中扮演着极其重要的角色。
C反应蛋白的结构特征及主要功能
1．CRP的结构特征CRP是一种环状五聚体蛋白，其一级结构包含5个相同的亚单位，亚单位间以非共价键相结合，每个弧单位在其表面都含有CRP配体结合位点(与配体的结合需Ca2+参与)，其另一面含有Clq及FcTR结合位点。这种五聚体蛋白具有显著的耐热及抗蛋白酶降解的能力。白细胞介素—6(interleukin-6，IL—6)是CRP合成的主要刺激因子。在mRNA水平还受到白细胞介素—1(interleukin—1，IL—1)、皮质激素等影响。与五聚体蛋白家族的另一成员血清蛋白P(serum protein P，SAP)不同，SAP经过糖基化修饰，而CRP经过未知的翻译后修饰。
2．CRP的主要功能CRP与补体Clq及FcγR的相互作用使其表现出很多生物活性，包括宿主对感染的防御反应、对炎症反应的吞噬作用和调节作用等。与受损细胞、凋亡细胞及核抗原的结合，使其在自身免疫病方面也起着重要作用。
首先，CRP的检测被广泛用于监测不同的炎症状态，也可用于监测对炎症的治疗效果。随着高灵敏度的检测方法的不断发展，CRP还是心血管疾病强的预测因素，并且是动脉粥样硬化的重要介质。更为重要的是近年来研究发现，在小鼠的狼疮性肾炎中发现，CRP能延迟狼疮性肾炎的发病、降低抗体水平、提高了小鼠的存活率并使尿蛋白症状减轻。依赖钙离子，CRP还能与受损组织以及某些病原微生物结合，表现出其在天然免疫系统中的重要作用。CRP与FcTR的相互作用诱导前炎性细胞因子(IL—6等)的产生，从而放大了炎症反应。CRP在IL—6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)及其他细胞因子的诱导下能在肝脏快速合成，通常炎症刺激后24～48 h血清CRP水平出现峰值，血清CRP水平会从每毫升小于1 ug增加到每毫升几百微克，而且随着疾病的消除，CRP能从血循环中快速清除。由于CRP不受年龄、性别、贫血、妊娠等机体状态和治疗药物等因素的影响，因此CRP是感染性炎症反应的敏感指标。
CRP与获得性免疫系统的重要介质——免疫球蛋白具有很多相同的特征。与免疫球蛋白IgG相似，CRP能与Clq结合，活化补体经典途径，对不同的病原体具有调理素作用。与IgG不同的是，CRP不具有特异识别不同抗原表位的能力，但能识别自身的改变和外源性分子，这种识别作用会导致前炎性反应信号的产生，激活获得性免疫系统，从而提高了机体防御能力。
最近的研究发现，CRP通过与细胞表面Fcγ受体的结合而与免疫细胞产生相互作用，因此可能在天然免疫系统和获得性免疫系统间架起了桥梁，从而提供了早期、有效的抗菌反应，这是CRP对机体防御反应的主要机制之一。此外，CRP能抑制机体对脂多糖的损伤性炎症应答，因此阻止了细菌代谢产物对机体的致命性作用。人类FcγR至少有3种类型，高亲和力受体CD64和两个低亲和力受体CD32和CD16，人CRP的FcγR主要存在于单核细胞和巨噬细胞。
CRP在心血管疾病、自身免疫性疾病中的作用
1.CRP与心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)目前的研究发现，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)不仅仅是脂质在血管壁的沉积，而是一种慢性炎症反应过程，前瞻性研究已明确CRP是CVD存在和将来发生的独立预测因素。应用乳胶增强凝集免疫比浊法测定CRP，可以检测到较低水平的CRP，即超敏CRP(high sensitivity CRP，hs—CRP)。CRP水平与腰围及体重指数(BMI)呈正相关，另外吸烟者CRP水平明显高于不吸烟者。目前，CRP已成为CVD的重要预测性指标，CRP预测CVD的发生独立于其他传统预测指标，这些传统指标包括高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、肥胖等，而且，hs—CRP和总胆固醇／高密度脂蛋白胆固醇比率联合使用比单一因素能更强地预测CVD的发生。
多变量分析表明，CRP是急性代偿失调的心力衰竭患者心血管死亡率的独立预测因素，这也表明了炎症是这种疾病的病理生理过程的重要成分。hs—CRP不仅能预测具有亚临床CVD症状的老年女性将来CVD的发生趋势，而且也能预测中年男性在今后6～7年CVD发生的高度危险性，甚至对表面看似健康的个体也能预测将来CVD发生的危险性。hs—CRP浓度预测AS的进展独立于传统危险因素，降低CRP水平和抑制炎症反应的治疗策略可以阻止AS的进展，从而阻止CVD的发生。CRP水平大于15 mg／L是不稳定型心绞痛患者90 d内病情恶化的强有力预测因子。Morrow等发现CRP水平低于10 mg／L及肌钙蛋白阴性的患者二4年随访死亡率接近于0，而肌钙蛋白阴性合并高水平CRP患者的死亡率显著升高。CRP水平大于15．5 mg／L时，不稳定型心绞痛以及非ST段抬高的心肌梗死患者死亡率增加了18倍。在欧洲CVD高危险人群中，hs—CRP水平男性高于女性，而正常情况下，女性hs—CRP水平高于男性。hs—CRP预测CVD的能力对于女性取决于其BMI，而男性则取决于腰围；最高的hs—CRP水平主要见于BMI和腰围都高的患者。CRP水平的差别并不能解释欧洲人CVD发生的危险性。
尽管CRP作为CVD发生的预测指标得到很多学者的支持，但升高的CRP参与动脉斑块的形成而直接导致CVD，或仅仅是炎症的非常敏感的指标还存在很大的争议。最近，应用载脂蛋白-E缺乏转基因小鼠研究人CRP提供了CRP参与动脉损伤的直接证据，在CVD中，CRP通过促进巨噬细胞对低密度脂蛋白的吸收而加速了AS的进展，促使动脉内壁脂质沉积，导致血栓形成。另外，CRP与血管内皮细胞上FcγR结合，促进细胞黏附分子、单核细胞趋化蛋白—1、内皮素—1、IL—8、纤溶酶原激活物抑制剂的表达。在AS炎症部位浸润的细胞主要为巨噬细胞和T淋巴细胞，单核细胞趋化蛋白—1表达的增加，促进单核细胞的增殖、活化、向血管内皮细胞的迁移和黏附等功能，活化的巨噬细胞与血管内皮细胞和平滑肌细胞的相互作用，诱导基质降解酶的产生，这种酶通过分解纤维帽使
粥样斑块破裂，活化的巨噬细胞还可以分泌血管活性物质和凝集分子使血管收缩、血栓形成。另外CRP也同单核细胞趋化蛋白-1一样对单核细胞具有正向趋化作用，并能诱导炎症细胞因子的产生、促进组织因子的表达。
2．CRP与自身免疫性疾病研究发现，CRP能与核抗原结合，这些核抗原包括核染色质、核蛋白小体等。CRP能促进巨噬细胞对核抗原的吞噬作用，影响了抗原的提呈，掩蔽了自身抗原被免疫系统识别。另外，CRP还能通过与FcγR的结合，促进自身抗原的清除，从而可能阻止自身免疫应答，抑制某些自身免疫病的发生。
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种全身性自身免疫性疾病，表现为多器官、多脏器受累。SLE患者体内存在多种针对细胞质及细胞表面抗原的多种自身抗体。siowall等报道，SLE患者即使是处于疾病活动期，其血清CRP水平一般很低，而其他急性时相蛋白水平却很高，如最主要的促进CRP产生的诱导因子IL-6。CRP在自身免疫疾病中的重要作用是作为调理素，促进凋亡细胞的清除，如核小体，从而阻止了机体对自身抗原的免疫应答。
许多学者认为SLE是濒死细胞释放的内源性核抗原引起的自身免疫应答，这种假说基于对核染色质应答的自身抗体的特征，基于对暴露于凋亡细胞上的自身抗原异常表位的识别以及对凋亡细胞的清除。CRP除了能清除核染色质外，还能与凋亡细胞结合，CRP通过补体依赖的调理作用促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬，从而具有抗炎作用。
MRL／lpr小鼠是人类SLE重要的动物模型，这些小鼠表现为高滴度抗双链DNA抗体、免疫复合物介导的肾小球肾炎、淋巴结病等。Marnell等发现MRL／Ipr小鼠产生蛋白尿之前注射CRP会延缓疾病的进展，产生蛋白尿后注射CRP治疗也会使蛋白尿消失。由此可见，在这些动物模型中CRP起着抗炎作用。另外值得一提的是，SLE患者血CRP水平与IL—6无相关性，而在健康人群血清CRP水平与血清IL—6呈高度正相关。
白细胞介素—10(interleukin—10，IL—10)是具有抗炎活性的细胞因子，CRP能促进IL—10的合成。增加的IL—10有助于控制免疫系统对自身抗原的应答，从而抑制了对宿主的损伤。在IL—10缺乏细胞毒性肾小球肾炎小鼠模型中，CRP并不能阻止或降低尿蛋白，这表明CRP的抗炎活性可能由IL—10介导。
结语
在组织损伤、感染、炎症等刺激下CRP合成增加。CRP活化补体系统启动适当的免疫应答。此外，CRP与FcγR的相互作用促进巨噬细胞的吞噬作用并调节细胞因子应答；CRP与核抗原相互作用的重要功能是清除核抗原；另外CRP与补体的相互作用促进了巨噬细胞对濒死细胞和凋亡细胞的吞噬作用，CRP另一个重要功能可能是诱导IL—10、IL—1RA等抗炎性细胞因子的产生。总之，CRP在炎症和自身免疫疾病中的作用是减轻组织损伤。
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