论文汇编Nature揭示重要免疫发现
日期:2016-04-25 14:15:29 来源: 生物通 点击:725 次
一次偶然地观察小鼠的大小差异时，研究人员发现一个消化死细胞的过程——LC3相关吞噬作用(LAP)发生缺陷可能导致了一种红斑狼疮样的自身免疫性疾病。圣犹大儿童研究医院的科学家们将这项研究在线发布在今天的《自然》（Nature）杂志上。
红斑狼疮发生在免疫系统生成一些抗体靶向患者自身组织之时，可引起广泛的炎症和危及生命的组织及器官损伤。这种疾病的最常见形式：系统性红斑狼疮(SLE)影响了约32.2万美国居民，其中主要是年轻女性。
论文的共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系主任Douglas Green博士说：“我们希望这些研究结果能够为了解这一破坏性疾病的病因提供一个窗口，以及通过开发出一些新方法来预防或减轻红斑狼疮特征性的炎症及自身免疫反应，为改善治疗提供一个机会。”
LAP确保了死亡和濒死细胞被免疫清道夫细胞——巨噬细胞吃掉后，正确地被消化及清除。2007年，Green和同事们发现LAP招募了另一个管家系统——自噬的组件来消化巨噬细胞吃下的东西。研究人员随后证实，这帮助完成了清除细胞尸体的工作。
第一及共同通讯作者Jennifer Martinez博士在Green实验室做博士后时，注意到有LAP缺陷的小鼠比没有这种缺陷的小鼠要小一些。
这一观察结果促使研究人员获得了当前的研究发现。科学家们发现LAP缺陷小鼠不仅较小，而且炎症、自身免疫抗体的水平增高，并有其他的一些免疫改变，包括肾损害的迹象，这些都与人类SLE有关联。与之相反，传统自噬发生缺陷不会导致这些改变。
研究人员发现，当将濒死细胞注入到LAP缺陷小鼠体内时，巨噬细胞正常做出反应，但在其吞噬濒死细胞后，相比没有这种缺陷的小鼠，LAP缺陷小鼠体内无法正常有效地消化濒死细胞。LAP缺陷小鼠体内驱动炎症的细胞因子水平增高，抗炎细胞因子IL-10减少。
反复暴露于濒死细胞可促进LAP缺陷小鼠的红斑狼疮样疾病症状，包括攻击正常组织的抗体增加。LAP功能正常的小鼠则不会出现这种情况。传统自噬缺陷也不会导致消化死细胞出现问题，提高炎症细胞因子生成或加重小鼠的红斑狼疮样疾病。
随后共同作者、华盛顿大学医学院病理学和免疫学系的Herbert Virgin博士和同事们在来自这一机构的小鼠身上验证了这些结果。
LAP和自噬都是帮助细胞隔离和解决威胁的系统。有一些（并非所有）相同的蛋白参与了这两个过程。例如，NOX2蛋白是LAP而非自噬的必要条件，缺乏NOX2的个体往往会形成SLE。
Green 说：“清除濒死细胞发生缺陷与SLE疾病过程有关，以往的一些研究也表明，这一问题有可能源自自噬缺陷。在这项研究中，我们证实在小鼠中LAP促成了SLE，或许可以解释从前报道的自噬与红斑狼疮之间的遗传关联。”
研究人员已启动研究工作，在罹患红斑狼疮的人类中鉴别LAP缺陷，并探讨LAP在其他炎症疾病中可能的作用。
系统性红斑狼疮是由于自身反应性细胞和抗体的产生引起的以慢性炎症和多器官损害为特点的疾病，临床表现为反复的发作及缓解。来自宾夕法尼亚大学、第四军医大学、南加州大学的研究人员证实，移植间充质干细胞（MSC）通过表观遗传调控Notch信号改善红斑狼疮患者的骨质疏松。这一重要研究发现发布在2015年9月的Cell Metabolism杂志上。
卢煜明教授是分子生物学的临床应用专家，尤其致力于人体内血浆DNA和RNA的研究。卢教授早在1997年就发现了孕妇外周血中存在漂流的胎儿DNA，并发展出了一套新技术来准确分析和度量母亲血浆内的胎儿DNA，被誉为无创产前诊断的奠基人。2014年，卢煜明教授领导来自香港中文大学的研究人员采用基因组和甲基化组测序方法，揭示出了系统性红斑狼疮患者血浆DNA的异常。研究结果发布在PNAS上。
2014年7月，来自中国医学科学院的研究人员证实，在系统性红斑狼疮中PTEN调控异常导致了B细胞高反应性。这项研究发表在Science Translational Medicine杂志上，从而为治疗干预这一疾病提供了新的靶点。
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